Bitka pri Isse (333 pred Kr.)V Tarse sa Alexander dozvedel, že Dareios hrozbu konečne vzal natoľko vážne, že sám viedol vojsko z jadra perzskej ríše na západ. Podľa Plútarcha toto perzské vojsko malo 600000 mužov, čo je údaj, ktorý je asi značne prehnaný. Dareiovi sa podarilo obísť Alexandrovu armádu na severe a obsadiť Issos (Issus), čím zablokoval cesty pre zásobovania. V bitke pri Isse sa armády stretli a bojovali proti sebe, až kým Dareios neutiekol z bojiska pre veľké straty. Macedónci mali 450 mŕtvych a 4000 zranených. Neznáme sú perzské straty, boli však asi oveľa vyššie.Po bitke Parmenion utekajúceho perzského kráľa sledoval až do Damasku. Tam mesto prekvapil, dobyl ho a vyčerpal jeho bohatstvo. Na 7000 ťažných zvieratách doniesol zlato a striebro na západ do Issu, aby ho rozdal Alexandrovým mužom.Medzi zajatcov, ktorí padli do rúk Macedóncov patrila matka Dareia, jeho žena Statira, päťročný syn a dve dcéry. Alexander s nimi zaobchádzal s rešpektom. Okrem toho bola zajatá Basine, vdova Memnona. Medzi Alexandrom a Barsine vznikla ľúbostná aféra, z ktorej neskôr vznikol syn, ktorého nazvali Herakles.Po bitke Alexander založil prvé mesto v Ázii, ktoré pomenoval po sebe: Alexandria, dnešné Iskanderun. Tu usídlil 4000 zranených z bitky.Dareios poslal Alexandrovi posla, ktorý mu sľúbil všetky krajiny na západ od Eufratu výmenou za rukojemníkov a koniec výpravy. Keď sa o tejto ponuke dozvedeli, Parmenion vraj povedal: “Keby som bol Alexandrom, prijal by som to.“ Alexander vraj odvetil: “Aj ja by som to prijal, keby som bol Parmenionom.“Dobytie Palestíny (333–332 pred Kr.)Po bitke pri Isse ostali Alexandrovi dve možnosti: Prenasledovať Dareia do jadra Perzskej ríše alebo dobyť stredomorské pobrežia pod perzskou nadvládou. Pod vedením Farnabaza naďalej operovala perzská flotila so 400 loďami, ktoré mohli kedykoľvek zaútočiť, keď by Alexandrova armáda bola ďalej vo vnútrozemí. Alexander sa preto rozhodol, že dobyje perzské prístavy v Fenícii a Egypte.Vo Fenícii dobyl Alexander bez odporu prístavy Tripolis, Byblos, Bejrút a Sidón. Iba v meste Tyros narazil Alexander na odpor. Tyros síce ponúkol rokovania, no Alexandrovi zamietol právo podávať obete v chráme mestského boha Melkarta, ktorého Gréci stotožňovali s Heraklom. Pretože sa Alexander cítil urazený a na tomto práve trval, došlo k obliehaniu miest, ktoré ležalo na ostrove a zo všetkých strán bolo obklopené morom.Obliehanie Tyrosu sa začalo v januári 332 pred Kr. a trvalo šesť mesiacov, až kým flotila z macedónskych a spojeneckých fénických lodí nezlomila odpor. V bojoch v uliciach Tyru umreli ďalšie stovky macedónskych vojakov. V zlosti dal Alexander usmrtiť všetkých mužských obyvateľov; posledných dve tisíc preživších dal pribiť na kríže pozdĺž pobrežia. Ženy a deti z Tyru boli predané do otroctva.Pádom Tyru sa domovské prístavy všetkých perzských lodí dostali do rúk Macedónie. Prístavné mestá zavolali lode do prístavov, čím zbavili Peržanov ich flotily. Od mora Alexandrovi už nehrozilo žiadne nebezpečenstvo.Alexander potom tiahol ďalej na juh a v Gaze narazil na ďalšie mesto, ktoré sa mu postavilo na odpor. Aj tu obliehanie trvalo tri mesiace a skončilo sa zavraždením celého mužského obyvateľstva. Perzského veliteľa mesta, muža menom Batis, dal Alexander zaživa pripútať na vojenský voz a uťahať po zemi k smrti, čo bola imitácia správania Achilla pred Trójou.(s rozdielom že Hektor už bol mŕtvy)Alexander vraj tiež navštívil v Palestíne Jeruzalem, no možno aj tu ide o legendu. Niektoré zdroje tvrdia, že prešiel len okolo Jerazulemu, ale v meste nebol. Pravdepodobné je, že ho podporovalo židovské obyvateľstvo a že ho židovskí žoldnieri sprevádzali na výprave do Egypta.Dobytie Egypta (332–331 pred Kr.) Staroveký Egypt bol pre Alexandra ľahkou korisťou. Už v Pelusiu (dnes Port Said) mu prišiel v ústrety perzský satrap Mazakes a vyhlásil kapituláciu. Teraz už nebolo vojenských dôvodov viesť armádu do Egypta, ostali však symbolické dôvody. Macedónci tiahli do Heliopolu, kde sa Alexander dal vyhlásiť faraónom Egypta a synom boha Ré. Odtiaľ Alexander pokračoval do Memfisu (Memfidy). Antické pramene informujú, že Grékov po ceste všade oslavovali ako osloboditeľov. Je naozaj možné, že tomu tak bolo, pretože Egypt stratil svoju nezávislosť v prospech Perzie iba 11 rokov predtým. Aby si Egypťanov získal na svoju stranu, dal Alexander skoro všetky vládne funkcie obsadiť domácimi.Alexander tiahol pozdĺž Nílu a v januári 331 pred Kr. založil pri pobreži Stredozemného mora ďalšiu Alexandriu, najdôležitejšie z miest, ktoré založil.V marci Alexander tiahol 400 km na západ cez púsť k orákulu Amona v oáze Siva v Lýbijskej púšti. Aké posolstvá sa tam dozvedel, nie je známe. Antické pramene informujú, že sa tam vraj dozvedel, že je synom Dia; napríklad najvyšší kňaz ho vraj pozdravil ako „syna Dia“. Plutachos to upresňuje tak (Alexander 2.1), že jeho otec pochádzal z Herakla cez Carana a jeho matka Aeaca cez Neoptolema a Achilla. V skutočnosti sa však Alexander už predtým označoval ako Diov syn. Zo Sivy sa Alexander vrátil do Memfidy, pobudol tam zopár týždňov a potom svoje vojská odviedol späť do Palestíny.Výprava do Indie (326 pred Kr.)Po dobytí celej Perzskej ríše sa Alexander rozhodol, že svoju ríšu rozšíri ďalej na východ. India bola pre Grékov pololegendárnou krajinou, o ktorej nič nevedeli. Krajina, ktorú vtedy volali India, nie je totožná s dnešným štátom India. Začínal tam, kde sa končila Perzia: na východe Afganistanu. Patril do nej aj Pakistan a samozrejme dnešná India. Presne vymedzená východná hranica neexistuje, pretože žiaden cestovateľ sa nikdy nedostal hlbšie do Indie. Najzápadnejšie časti tejto Indie boli v čase Dareia I. kedysi časťami Perzskej ríše. India nebol jednotný štát, ale pozostávala z množstva málo známych miništátov. Výprava do Indie nebola vojensky potrebná. Dôvodmi boli zrejme iba Alexandrova zvedavosť a bojachtivosť.Začiatkom roka 326 pred Kr. dve grécko-perzské armády prenikli do doliny rieky Kábul, ktorá bola vtedy súčasťou Indie. Prienik bol spojený s mimoriadnymi krutosťami. Stále zriedkavejšie preukazoval Alexander voči dobytým územiam veľkorysosť. Ničili sa mestá a dediny a ich obyvateľstvo sa vraždilo. Spomenuté armády sa stretli pri rieke Indus. Alexander z krajiny medzi Kábulom a Indom urobil provinciu Gandhara a člena svojej družiny Nikanora vymenoval za jej miestodržiteľa.Na druhom brehu Indu Omfis, kráľ Taxily, ktorá sa nachádzala asi 30 km od dnešného Islamabádu, zajal Alexandrove vojská. Tu sa Alexander stretol s mužom menom Kalanus, ktorého vyzval, aby ho sprevádzal na ďalších výpravách. Kalanus súhlasil a stal sa Alexandrovým poradcom; zrejme bol pri ďalších rokovaniach s indickými vodcami veľmi užitočný.Z Omfisovho dvora Alexander vyzval ďalšie štáty Pandžábu , aby sa mu podrobili a uznali ho za boha. Toto odmietol Poros, kráľ Pauravasu, ktorý od Taxily oddeľoval rieka Hydaspes (dnes Jhelum). V máji Alexander počas lejaku prešiel cez Hydaspes a zvíťazil nad jazdeckou jednotkou vedenou Porosovým synom. Gréci a Peržania tiahli ďalej na východ. Počtom boli voči malej Porosovej armáde, ktorá ich očakávala, vo výhode, no len ťažko sa vysporadúvali v značne zalesnenej krajine so stálymi dažďami. Okrem toho sa k nim dostali správy, že Poros mal jednotku vojnových slonov, s ktorými Gréci nikdy predtým nebojovali. V bitke pri rieke Hydaspes Indovia prehrali. V tejto bitke vraj umrel Alexandrov kôň Bukefalos, hoci iné pramene tvrdia, že zomrel na stareckú slabosť už pred bitkou. Na počesť svojho dlhoročného jazdeckého koňa založil Alexander mesto Bukefala (dnes Jalapur). Poros dostal milosť a vymenovali ho za Alexandrovho miestodržiteľa v Pauravase.Ďalej na východe sa nachádzalo indické kniežatstvo Magadha pri rieke Gange, ktoré ledva poznali aj samotní ľudia z Pandžábu. Alexander chcel dobyť aj túto krajinu. Za silných monzúnových dažďov sa demoralizovaná armáda trápila cestou smerom na východ a musela prechádzať cez jednu rieku v stave povodne za druhou. Koncom júla bol na rade prechod cez Hyfasis (dnes Beas) a od Magadhy boli vojaci ešte veľmi ďaleko. Vtom sa muži vzbúrili a odmietali ísť ďalej. Alexander bol maximálne nahnevaný, nakoniec ho však jeho dôstojník Coenus prehovoril, aby sa obrátili. Na brehu rieky Hyfasis založil ďalšiu Alexandriu a usídlil tu veľa veteránov, ktorí sa tým pádom sotva mohli nádejať, že sa niekedy vrátia do Grécka.